Penélope Cruz ha confesado que tenía muchísimas ganas de trabajar con el actor Johnny Depp, con quien ha protagonizado la última entrega de la Saga "Piratas del Caribe". La española ha declarado también: "Dije que sí antes de leer el guión. En mí, eso no es muy normal”.
La esposa de Javier Bardem añadió: “Quería ser parte de este tipo de películas, poder ver desde dentro, como fan del cine que soy, cómo se lleva a cabo un tipo de producción así, tan gigantesca. Había hecho alguna película de acción pero nunca algo tan grande como esto”.
Angélica, personaje que interpreta Cruz en "Piratas del Caribe: En Aguas misteriosas", jugó un papel en el quipo de casting, ya que como ha declarado: "Buscaban muchos chicos y me pidieron una lista larga y yo di una de unos 15 ó 10 nombres, de ahí ellos vieron unos cuantos", de su lista quedaron: Óscar Jaenada y Juan Carlos Vellido.